根據(jù)指南及循證證據(jù)，應(yīng)使用經(jīng)驗證和批準(zhǔn)的NOAC劑量為患者提供最佳獲益。

房顫（AF）患者的缺血性卒中（IS）風(fēng)險增加近5倍^[1]，卒中預(yù)防是AF患者管理的核心，口服抗凝藥（OAC）是AF患者卒中預(yù)防的基石。

非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）上市以來，因其更優(yōu)的獲益、固定劑量用藥、無需常規(guī)抗凝監(jiān)測和劑量調(diào)整，逐漸取代維生素K拮抗劑（VKA），被廣泛應(yīng)用于臨床實踐^[2]。

NOAC的標(biāo)準(zhǔn)劑量已經(jīng)在與VKA對比的Ⅲ期隨機(jī)對照研究中被驗證，多項國內(nèi)及國際指南均推薦，AF患者使用NOAC時，應(yīng)使用經(jīng)過大型臨床研究驗證過的合適劑量^[3~5]（表1）。

表1 NOAC合適劑量推薦

（注：阿哌沙班未在中國大陸地區(qū)獲批AF卒中預(yù)防適應(yīng)癥，艾多沙班獲批AF卒中預(yù)防的適應(yīng)癥劑量為60mg/30mg o.d，b.i.d：一天兩次，o.d：一天一次）

然而，在臨床實踐中，醫(yī)生可能因為過度擔(dān)心出血風(fēng)險和忽略劑量調(diào)整^[6]，常給患者處方非推薦的NOAC劑量，尤其是超說明書的低劑量，這些患者往往可能是老年人、女性、體重較輕或CHA2DS2-VASc評分較高者。

此外，腎功能不全、出血史或卒中史等也是非標(biāo)準(zhǔn)劑量的危險因素^[7,8]。

不同的研究中非推薦劑量的處方率不一致，大約12.8%-39.6%的AF患者的NOAC劑量與說明書或指南建議不一致^[9~13]。

超說明書低劑量真的更安全嗎？

既往研究：超說明書低劑量卒中或栓塞風(fēng)險增加，且不一定降低出血風(fēng)險

既往注冊或觀察性研究中都有關(guān)于劑量不足的報道。

在ORBIT-AF Ⅱ注冊研究中，約12%的患者被處方了非推薦劑量。劑量過高的患者全因死亡的風(fēng)險顯著增加（aHR 1.91，95% CI 1.02-3.60；P=0.04），劑量不足的患者心血管再住院率增加（aHR 1.26，95% CI 1.07-1.50；P=0.007）^[11]。

ORBIT-AF Ⅱ 研究中7925例患者的1年隨訪結(jié)果顯示，與接受標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC的患者相比，接受不當(dāng)減少劑量的患者血栓栓塞事件發(fā)生率（2.11 vs 1.35事件/ 100 患者-年， HR 1.56, 95% CI 0.92-2.67）和死亡率（6.77 vs 2.60, HR 2.61, 95%CI 1.86-3.67）更高。

校正后的結(jié)局雖然沒有顯著性差異，但是更傾向于標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者^[12]。

由美國OptumLabs進(jìn)行的回顧性分析中，納入14865例接受阿哌沙班、達(dá)比加群或利伐沙班治療的非瓣膜性AF患者。

其中1473例應(yīng)根據(jù)腎功能狀況給予減量的患者中，43%處方了高劑量，大出血風(fēng)險增加2.19倍（HR 2.19, 95%CI 1.07-4.46），卒中風(fēng)險無顯著差異。在13392例無因腎功能狀態(tài)要求減量的患者中，13.3%的患者被處方了低劑量。

與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，降低劑量的阿哌沙班使患者卒中風(fēng)險升高近5倍，而大出血風(fēng)險相似^[13]。

一項包括2011年至2017年在以色列特拉維夫接受NOAC治療的新診AF患者的隊列研究表明，在 AF 患者中，不合理的低劑量 NOAC 治療后復(fù)合有效性結(jié)局（全因死亡、卒中或心肌梗死：aHR 1.57，95% CI 1.34-1.83；P＜0.001）的發(fā)生率增加，需要住院治療的出血事件發(fā)生率更高（aHR 1.63，95% CI 1.14-2.34；P=0.008）^[14]。

亞洲患者數(shù)據(jù)：超說明書低劑量不會比標(biāo)準(zhǔn)劑量更有效，出血方面沒有差異

一項發(fā)表于Heart Rhythm的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，納入RE-LY、ENGAGEAF-TIMI48、ROCKET AF、J-ROCKET AF和ARISTOTLE研究中的亞洲患者，評估了標(biāo)準(zhǔn)劑量和低劑量NOAC的相對治療獲益和風(fēng)險^[15]。

結(jié)果顯示，在亞洲患者中，與低劑量NOAC相比，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者卒中/體循環(huán)栓塞（SE）風(fēng)險顯著降低 [RR 0.62，95%CI 0.45-0.85；P=0.003；需要治療人數(shù) （NNT）=93]，主要歸因于IS風(fēng)險的降低（RR 0.55，95%CI 0.38-0.79；P=0.001；NNT=96）。

安全性方面，兩組之間的大出血沒有顯著差異（RR 1.31，95% CI 0.74-2.33；P=0.355），且標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC不會導(dǎo)致顱內(nèi)出血（ICH）、胃腸道出血和危及生命的出血風(fēng)險過多增加。

該研究表明，在亞洲患者中，標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC在預(yù)防卒中或SE方面比低劑量NOAC更有效，特別是IS，且不增加大出血、ICH和危及生命的出血。這與后面發(fā)表的兩項真實世界研究結(jié)果一致^[10,16]。

最新研究：

超說明書低劑量不會降低

房顫患者的出血、體循環(huán)栓塞和全因死亡風(fēng)險

一項最新發(fā)表的回顧性圖表審查研究，共納入8125例18歲以上診斷為AF或房撲且接受NOAC治療的患者，評估了應(yīng)用不合理NOAC劑量的發(fā)生率和長期臨床結(jié)局^[17]。

1724例（21.2%）患者被處方了不合理的劑量，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)（97.9%）為低劑量。出血風(fēng)險高的患者更可能被處方不合理劑量（29% vs 20%）。慢性腎臟疾病、收縮性和舒張性心力衰竭、冠狀動脈疾病患者更可能在不合理劑量組。

結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組的5年死亡率為13.0%，而不合理劑量組為18.7%（P<0.0001）。

不合理劑量組的卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）/遠(yuǎn)端栓塞（23.1% vs 19.9%, P=0.001）、復(fù)合出血（10.2% vs 8.3%, P=0.02）以及心肌梗死（MI）/急性冠狀動脈綜合征（ACS）/經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）/冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）復(fù)合風(fēng)險（16.4% vs 13.1%, P=0.0004）5年發(fā)生率更高。

不合理劑量組的左心耳（LAA）血栓5年發(fā)生率為0.3%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組為0.2%（P=0.41）(表2)。

表2 主要和次要臨床終點事件未校正的5年發(fā)生率

校正后的風(fēng)險沒有顯著性差異。在不同NOAC的亞組分析中，阿哌沙班不合理低劑量的全因死亡風(fēng)險 （HR 1.24, 95%CI 1.03-1.49）更高。

該研究表明，不合理地應(yīng)用低劑量不會降低AF患者的出血、SE和全因死亡風(fēng)險。

事實上，低劑量NOAC通常用于病情嚴(yán)重或脆弱的人群（年齡較大、女性、體重指數(shù)較低、腎功能衰竭、出血風(fēng)險較高），并且適當(dāng)與不適當(dāng)?shù)牡蛣┝恐g的界限是不確定的。這提示臨床醫(yī)生必須注意識別適合接受低劑量 NOAC 的患者^[18]]。

超說明書高劑量是否會帶來更好的療效？

亞洲患者數(shù)據(jù)：超說明書高劑量出血風(fēng)險增加，且未降低卒中或栓塞風(fēng)險

超說明書NOAC劑量的患者中，大多數(shù)接受低劑量治療，過高劑量的患者比例較低。

一項來自韓國健康保險數(shù)據(jù)庫的研究，共納入2013年至2016年期間接受NOAC治療的53649例AF患者，評估AF患者是否遵從說明書使用合適的NOAC劑量，以及超說明書NOAC劑量與臨床結(jié)果之間的關(guān)系[10]。主要終點為卒中或SE、大出血發(fā)生率和全因死亡率。

在總研究人群中，接受NOAC治療的患者31%劑量不足，8.4%用藥過量。

與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，超劑量患者的卒中/SE、大出血、死亡風(fēng)險更高，且差異具有顯著性（圖1）。

圖1 超劑量組的臨床結(jié)果發(fā)生率和風(fēng)險比

另一項回顧性觀察研究，使用來自臺灣長庚紀(jì)念醫(yī)院（CGMH）醫(yī)療數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的患者數(shù)據(jù)，比較了亞洲AF患者使用說明書或超說明書劑量NOAC治療的臨床結(jié)局^[16]。主要終點是IS/SE和大出血。

其中27%和5%的AF患者分別使用了超說明書低劑量和超劑量的NOAC。與說明書推薦劑量組相比，超劑量組大出血風(fēng)險增加2.01倍（aHR 2.01，95%CI 1.13-3.56；P=0.017），IS/SE風(fēng)險未降低（aHR 1.24，95%CI 0.74-2.07；P=0.415）（圖2）。

圖2 超說明書高劑量vs 說明書推薦劑量的結(jié)局

（校正了年齡、性別、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分和肌酐清除率，阿哌沙班未在中國大陸地區(qū)獲批房顫卒中預(yù)防適應(yīng)癥）

總結(jié)

FDA此前曾對抗凝藥物的超說明書低劑量所帶來不必要的卒中和殘疾表示擔(dān)憂，認(rèn)為卒中和SE事件所造成的不可逆的后果使其臨床意義比非致命性出血更大。

超說明書的高劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，出血風(fēng)險增加，且不一定會降低缺血性事件的風(fēng)險。

因此，給患者處方合理劑量的NOAC是確保接受 NOAC 治療的 AF 患者在獲益平衡方面優(yōu)勢的關(guān)鍵點。即使對于出血風(fēng)險較高的亞洲 AF 患者，也仍應(yīng)根據(jù)臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)和指南建議的劑量使用 NOAC。

2021 歐洲心律學(xué)會（EHRA）AF患者NOAC應(yīng)用實踐指南也指出，NOAC的劑量降低應(yīng)當(dāng)根據(jù)已發(fā)布和批準(zhǔn)的劑量降低標(biāo)準(zhǔn)；若可行，應(yīng)使用經(jīng)驗證和批準(zhǔn)的NOAC劑量為患者提供最佳獲益^[5]。

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醫(yī)學(xué)審批號：SC-CN-04192
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