作者：靳培浩 北京積水潭醫(yī)院

對(duì)于高尿酸血癥和痛風(fēng)患者，首先要明確何時(shí)應(yīng)該啟動(dòng)降血尿酸治療，其次再考慮治療的目標(biāo)是什么以及,用何種藥物治療 。對(duì)于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者何時(shí)降尿酸的問(wèn)題 目前國(guó)際上已經(jīng)達(dá)成基本共識(shí)，《2020 年 ACR 痛風(fēng)管理指南》指出：對(duì)于有皮下痛風(fēng)石、出現(xiàn)放射學(xué)損傷或痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作的患者( ≥2 次／年) ，強(qiáng)烈建議啟動(dòng)降尿酸治療；對(duì)于曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò) 1 次以上關(guān)節(jié)炎發(fā)作，且每年發(fā)作頻率 ＜2 次的痛風(fēng)患者，選擇 性建議啟動(dòng)降尿酸治療；對(duì)于首次發(fā)作痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，選擇性建議不啟動(dòng)降尿酸治療，但對(duì)于慢性腎臟病 ( chronic kidney disease，CKD) ≥3 期，血尿酸 ＞9 mg／dL( 540 μmol／L) 或有尿路結(jié)石的患者，選擇性建議啟動(dòng) 降尿酸治療 。對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥患者何時(shí)啟動(dòng)降尿酸治療仍存在爭(zhēng)議，《2020 年 ACR 痛風(fēng)管理指南》 提出，血尿酸 ＞6．8 mg／dL(408 μmol／L) 、無(wú)痛風(fēng)發(fā)作或皮下痛風(fēng)石，不建議啟動(dòng)降尿酸治療；但對(duì)于存在腎 結(jié)石、腎功能不全、代謝綜合征或血尿酸持續(xù)超過(guò) 9 mg／dL( 540 μmol／L) 的無(wú)癥狀高尿酸血癥患者是否啟動(dòng) 降尿酸治療并未給出明確規(guī)定。

目前國(guó)際上通用的降血尿酸藥物為以下三類(lèi)：抑制尿酸合成的別嘌呤醇或非布司他、促進(jìn)尿酸排泄的苯 溴馬隆( benzbromarone) 或丙磺舒( probenecid) ，以及分解尿酸的重組尿酸氧化酶 。從臨床應(yīng)用情況來(lái)看，三 類(lèi)藥物各有利弊 。別嘌呤醇在臨床上應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，但副作用較多，常常出現(xiàn)肝腎功能受損和白細(xì)胞降低， 尤其是可引起 HLA?B ?5801 等位基因陽(yáng)性患者的嚴(yán)重超敏反應(yīng) 。非布司他對(duì)肝腎功能影響小，但 2018 年 以后的相關(guān)研究報(bào)道其對(duì)于老年患者可能引起心血管不良事件，故《2020 年美國(guó) ACR 痛風(fēng)管理指南》提出， 對(duì)于有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風(fēng)患者，選擇性地建議將非布司他改為其他可替代的降尿 酸藥物 。苯溴馬隆雖然已在我國(guó)得到認(rèn)可，但因其有肝毒性，在歐美等國(guó)的應(yīng)用受到明顯限制 。丙磺舒作為 另外 一種加速尿酸排泄的藥物，目前在歐美各國(guó)還在廣泛應(yīng)用，但在我國(guó)則因有較強(qiáng)的肝腎毒性，多年前已被淘汰。另外苯溴馬隆和丙磺舒在腎結(jié)石和／或腎功能不全的患者中應(yīng)用受到限制。重組尿酸氧化酶( 如 普瑞凱希等)2014 年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，其能夠快速降低血尿酸并溶解痛風(fēng)石，但存在發(fā) 熱、過(guò)敏和誘發(fā)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作等不良反應(yīng)。

關(guān)于何時(shí)開(kāi)始應(yīng)用降血尿酸藥物，各指南意見(jiàn)不 一，《2020 年 ACR 痛風(fēng)管理指南》提出在充分抗炎鎮(zhèn)痛 的同時(shí)應(yīng)盡快開(kāi)始降尿酸治療，但其他多家指南和共識(shí)仍然認(rèn)為降血尿酸藥物應(yīng)該在關(guān)節(jié)炎癥完全緩解后 再開(kāi)始使用，筆者認(rèn)為后者在臨床上可以明顯減少血尿酸波動(dòng)引起的關(guān)節(jié)炎再次發(fā)作 。鑒于此，目前在降血 尿酸藥物使用方面進(jìn)行了如下嘗試，包括上述降血尿酸藥物單獨(dú)使用時(shí)盡量從小劑量開(kāi)始，采取不斷加量的 原則，避免不良反應(yīng)的發(fā)生；兩種不同機(jī)制的降血尿酸藥物可以聯(lián)合應(yīng)用[ 4 ]；為避免血尿酸下降過(guò)快而誘發(fā) 關(guān)節(jié)炎發(fā)作，在應(yīng)用降尿酸藥物初期可以聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或秋水仙堿等 。在上述藥物預(yù) 防使用的時(shí)間問(wèn)題上，部分學(xué)者并不認(rèn)可《2020 年 ACR 痛風(fēng)管理指南》中提出的至少應(yīng)用 3 ~ 6 個(gè)月的建 議，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間服用非甾體抗炎藥等可能造成胃腸道或腎臟受損等不良事件 。筆者認(rèn)為預(yù)防性抗炎治療的 時(shí)間可因人而異，不必嚴(yán)格限制用藥時(shí)間和劑量 。最近有研究探索在應(yīng)用重組尿酸氧化酶的同時(shí)給予免疫 抑制劑，可減少該藥物的過(guò)敏反應(yīng)，其長(zhǎng)期療效值得期待 。

對(duì)于服用促尿酸排泄藥物時(shí)是否應(yīng)該堿化尿液在國(guó)際上也存在爭(zhēng)議，《2020 年 ACR 痛風(fēng)管理指南》主 張對(duì)于接受促尿酸排泄治療的患者，選擇性建議不必堿化尿液，不需檢測(cè) 24 h 尿尿酸 。但 Lancet 發(fā)表的文 章強(qiáng)調(diào)[ 3 ] ，服用促進(jìn)尿酸排泄藥物( 如苯溴馬隆) 時(shí)需大量飲水、堿化尿液，避免泌尿系結(jié)石形成；對(duì)于潰瘍 或腎功能不全者應(yīng)慎用促尿酸排泄藥物，24 h 尿尿酸 ＞3．54 mmol／L 或泌尿系結(jié)石者應(yīng)禁用此類(lèi)藥物；患者 最佳晨尿pH 值為6．2 ~ 6．9，當(dāng)晨尿pH ＜6．0 時(shí)，服用此類(lèi)藥物時(shí)需堿化尿液 。碳酸氫鈉適用于慢性腎功能 不全合并代謝性酸中毒者，枸櫞酸鹽制劑適用于尿酸性腎結(jié)石者 ?？傊?，關(guān)于堿化尿液對(duì)患者的利弊各國(guó)指 南及共識(shí)并未達(dá)成 一致意見(jiàn)，有待今后更大規(guī)模的臨床研究和真實(shí)世界研究證實(shí)。